Al escudriñar cientos de millones de mutaciones que acechan en los genomas de más de 12.000 tumores, los investigadores han identificado patrones de cambios en el ADN que podrían ofrecer pistas sobre las causas genéticas y ambientales del cáncer.
El estudio, publicado en Science el 21 de abril1, es el mayor de su clase. Añade docenas de entradas al creciente catálogo de «firmas mutacionales» que acompañan al cáncer, y podría, en algunos casos, ayudar a los médicos a seleccionar los mejores tratamientos para los individuos.
El tamaño es importante para estos análisis, dice Núria López-Bigas, bióloga computacional del cáncer en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (España). El nuevo trabajo ha revelado patrones mutacionales raros que no podrían haberse detectado en conjuntos de datos más pequeños. «Cuando se dispone de este número de genomas completos, se tiene más poder y se puede hacer un conjunto más completo de firmas mutacionales», afirma. «Todavía es pronto, pero tiene mucho potencial para el diagnóstico y para entender cómo se han creado estos tumores».
Huellas mutacionales
Una célula cancerosa puede contener cientos de miles de mutaciones, a veces más de un millón, pero sólo un puñado de ellas contribuirá directamente al desarrollo de un tumor. Durante años, los investigadores han estado rastreando los datos genómicos en busca de estos impulsores del cáncer, con la esperanza de que puedan apuntar a nuevas terapias.
Las numerosas mutaciones «secundarias» restantes también pueden ser informativas. Algunos agentes cancerígenos crean patrones característicos de cambios en el ADN. La luz ultravioleta, por ejemplo, puede hacer que una base del ADN, o «letra», llamada citosina, sea sustituida por otra llamada timina en determinados lugares del genoma. Tales cambios se encuentran a menudo en los melanomas.
Según Serena Nik-Zainal, bióloga computacional de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y coautora del estudio de Science, estos patrones de mutaciones pueden compararse con las huellas de una playa de arena. «Las huellas pueden parecer aleatorias, pero no lo son: se producen por una razón muy concreta», afirma. «Se puede distinguir a un humano de un animal, a un perro de un pájaro, incluso a un adulto de un niño y si están caminando o corriendo».
El mayor estudio sobre firmas mutacionales del que se tiene constancia se publicó en 2020 y analizó unas 5.000 secuencias del genoma completo de muestras tumorales recogidas en un esfuerzo internacional.
En el nuevo estudio, el equipo analizó más de 12.000 genomas de cáncer recogidos por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido como parte del Proyecto Genómico de Inglaterra 100.000 Genomas. A continuación, los investigadores utilizaron conjuntos de datos previamente publicados para verificar sus hallazgos. Para ello, desarrollaron nuevas herramientas de análisis y un algoritmo capaz de manejar cientos de miles de mutaciones, explica Andrea Degasperi, biólogo computacional de la Universidad de Cambridge y coautor del estudio.
El trabajo -que incluyó muestras de 19 tipos de tumores- arrojó docenas de huellas mutacionales desconocidas hasta entonces, algunas de las cuales podrían remontarse a defectos en métodos celulares específicos de reparación del ADN.
Según Dávid Szüts, biólogo especializado en cáncer del Centro de Investigación de Ciencias Naturales de Budapest, es probable que los investigadores hayan encontrado todas las firmas mutacionales más comunes. «Parece poco probable que los procesos más importantes se hayan perdido en este momento», afirma. Pero la búsqueda de firmas raras que se dan en menos del 1% de los tumores de un órgano determinado probablemente continuará a medida que los proyectos del genoma del cáncer florezcan en todo el mundo.
Además de buscar más firmas mutacionales, Degasperi espera poder rastrear los orígenes de las más misteriosas que aún no se han vinculado a un evento cancerígeno. También quiere investigar otros tipos de cambios genéticos: el estudio actual se centra en los cambios de entre una y tres letras de ADN, pero las secuencias de ADN también pueden eliminarse, insertarse o reordenarse en trozos más grandes.
La esperanza es que estos estudios acaben conduciendo a tratamientos contra el cáncer adaptados a cada persona, afirma. «Cuando se comprende el mecanismo, se puede entender una posible correlación con un fármaco».
